Hank er en astronaut, der er blevet tildelt en mission om at bygge raketaffyringsramper på månen. På sin sidste arbejdsdag bliver månebasen overrasket af et rumvæsenangreb, og Hank bliver fanget midt i en kamp af episke proportioner, der kæmper for sit liv med få ressourcer. I lyset af den forestående ødelæggelse er den eneste chance for vores helt for at overleve at nå et nødudflugtskøretøj ved navn LESS (Lunar Escape Systems). Det bliver dog ikke en nem mission.
Hanks ubegrænsede enkeltskudsvåben kan enten lades op for en kraftigere stråle eller opgraderes til et dobbeltskud med begrænset ammunition ved at hente en speciel power up. Begrænsede granatforstærkninger er tilgængelige som et særligt angreb og kan hjælpe dig med at afværge større horder af fjender.
En iltmåler giver en tidsbegrænsning, før Hank begynder at døje med hypoxi, og bør fornyes ved at hente ekstra tanke undervejs. Endelig er Hanks begrænsede bevægelser stærkt forstærket af hans vedhæftede jetpack, der automatisk genoplades, når den er inaktiv, hvilket giver spilleren mulighed for at nå højere platforme eller undslippe fjender.